狮子金融

2023年春天，在波士顿从事CGT（细胞疗法与基因治疗）研究的一位Biotech首创人溘然发现，在他去年底最新的研究功效揭晓之后，一些海内外纷纷找来相助的投资机构，险些一下子消逝了，一问起来，对方就说再等等。

近一年来医药市场的隆冬，使得二级市场大跌，一些从二级市场套现再投资的机构，一下子“钱紧了”。风险投资最先背离“风险”的本质，最先追求更多简直定性。

这位科学家身世的首创人回忆，就在不久之前的2022年，在其它创新药领域遇冷的时，细胞疗法依旧很热——海内一二十个类似的项目一下子冒出来。但就在今年，CGT这一条曾经铺满黄金的赛道，突然的就转向了。

一方面，各大券商研报依然在一直播报和滋生着资源的信心：据不完全统计，2022年中国CGT相关投融资事宜高达142起，全球市场的体量还在不停扩张，在去年到达了200亿美元。

而另一方面，一些Big Pharma对CGT的投入出现回撤的迹象：就在上个月，Intellia Therapeutic在其第四序度财报中宣布，相助同伴诺华已竣事镰状细胞疗法OTQ923 / HIX763的开发。两者的研发相助设计签署于2015年，七年间诺华曾不停对协议举行着扩大。

GSK更是已经对退却该赛道举行了果然宣告。公司在履历过新一轮研发管线大换血之后，与三家细胞治疗公司关于TCR疗法的相助项目率先牺牲。GSK已经示意：“正式终止在细胞与基因疗法偏向的研发投入”。

要知道，像GSK和诺华这样的药企曾经是CGT领域的先锋。诺华作为*家获得FDA批准的美国CAR-T疗法的公司，打响了领域竞赛的*枪。不外公司在CGT方面的生长一直不顺：今年1月尾，诺华的镰状细胞药物Adakveo显示其III期验证性试验失败，存在退市等严重风险。

这个新兴领域在外洋似乎落地不畅，回到中国，CGT的生长也同样遇到了一些难题。

复星凯特的阿基仑赛注射液，和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液作为海内CGT领域的两大护法，似乎预示了未来CGT在中国的灼烁远景，也着实给市场点上了一把火。然而，这两款产物对企业的现实拉动效果有限：从公司财报中估算，CGT产业每年能服务的患者不外200例左右。

现在，以CART为代表的CGT药物已经成为投融资圈、科学家圈、药企圈一个响亮的记号，但对于真正有需求的患者来说，还在路上的应用方案和居高临下的治疗用度，似乎让CGT仅仅成为了一个“雷声大，雨点小“的遥远观点。

一名耐久接触CGT营业的CDMO从业者归纳综合了这种矛盾：“CGT是继小分子和大分子领域之后生命科学的一个新出口，它的价值在于未来。现实的一些手艺障碍，对于药企来说是寻找突破的商机，对投资者来说是拉高期待的砝码，但对于患者来说，这就意味着治疗希望的破灭。”

但在资源环境急速缩短的当下，行业也变得和患者一样最先务实了起来。上述CDMO从业者坦言：这一年里CGT相关相助“在谈的许多，落地的很少”。

云云，一个不为人知的CGT现状也许正在被逐步展现：外面鲜明，内里受伤。

01、破掉的泡沫

和其他领域一样，CGT在2022年遇到的难题，和*挑战性的投资环境有极大关系。

2022 年，全球生物医药投融资总金额约346.08 亿美元，同比降低约38%；投融资事宜数目为1018 个，同比降低约13.51%。在这样的大盘子里，CGT的热度也不能幸免罹难：2022年CGT领域投融资金额降低26%，事宜数目降低约49%。

上述CDMO从业者也感受到了这种转变：“这个领域的钱变少，从被投公司类型的逐步单一化也能看出来。之前这个领域的公司类型会更多样，做平台的、做手艺的都有，但现在基本上一站式做CGT的CDMO公司对照难拿钱，剩下的都是做特色营业和怪异手艺的公司。”

好比，之以是和元生物作为一家做CGT营业的CDMO公司能够在去年上市，就是由于和元生物捉住了对照小众的溶瘤病毒营业。现在公司在执行的42个CDMO订单中，有一半来自于溶瘤病毒。

而对于那些做主流营业的CGT企业而言，泡沫破灭的缘故原由主要有两个。

其一是高昂的开发和临床成本。CGT在发现和临床前阶段的研发用度在9亿美元至11亿美元，临床阶段的用度在8亿美元至12亿美元，远远高于传统药物的6-7亿美元及6.5-7.8亿美元。在这种压力下，50%以上的企业都很可能面临预算超支和项目延期的情形。

因此，CGT的生长严重依赖整体市场的景心胸。同时思量到：全球跨越70%的CGT公司都是Biotech，Big Pharma通常会通过和Biotech相助的方式增添自己的CGT管线——而Biotech能不能活、能活多久，很洪水平上都要投资者的钱袋子。

其二也是更主要的缘故原由，则是CGT手艺和市场的耐久脱节。

直到现在，CGT生产的要害手艺还没有成熟得解决。一名在CGT领域从事一线研发的专家提到，纵然一家CGT企业的产物做得还不错，但有没有能力去生产都是一个未知数。要害在于能不能生产足够康健的细胞：现在基本上从百分之四十左右的病人那里拿过来的细胞都做不成，就是由于没法生产出及格可用的细胞。”

上述专家以他最近看到的一则业界动态举例：“MD Anderson （天下着名癌症治疗和研究中央）果然了一项最新的细胞扩增手艺，我一看：上面写着条件是细胞必须是freshly prepared。这证实了我原来的展望，只要细胞的质和量得不到保证，只要生产机构的方式得不到改善，一切都是空谈。”

在手艺瓶颈横亘在产业眼前时，市场却似乎选择了忽略，这种脱节也许会在未来激起更大的泡沫。

现在，市场似乎依然把焦点放在和CGT靶点和顺应症的拓展上。CART疗法不甘于原先血液瘤的窄小空间，正在逐渐拓宽实体瘤领域——凭证ClinicalTrial提供的数据，去年针对实体瘤的临床试验占比为43%，相比去年增幅为44%。

而生产手艺这根危险的引线，却正在行业的暗面逐步燃烧着。

02、产业化的逆境

生产的成本降不下来还和CGT这种“个性化”有关。反馈到前端，就是CGT若何从自体型进化成通用型。这一直也是CGT领域的争论话题。

现在，自体型CGT产物依然占有着行业主流，相关企业占比约90%左右。然则除了“好做”以外，这种蹊径基本就不存在什么优点：生产成本昂贵、生产耗时过长、工艺难以规范。而同种异体免疫细胞，也就是通用型产物，则以“批量”和“现货”两大优势成为了竞相抢夺的果实。

但通用型疗法的显示，现在依然差强人意。

就在今年1月尾，Allogen在Nature Medicine 上宣布了的其异体BCMA CAR-T候选产物ALLO-715的1a临床数据。在用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）的临床中，使用ALLO-715患者的客观缓解率（ORR）为55.8%——而针对同样的顺应症，百时美施贵宝的自体疗法Abecma的ORR已经到达了72%，传奇生物的自体疗法Carvykti的ORR更是到达98%。

对于患者和医生来说，通用型CAR-T的吸引力着实有限：甚至还不如已经完全商业化的双抗产物。好比强生的BCMA/CD3双抗，治疗MM的ORR就已经到达了64%。

除了显著逊色的客观缓解率以外，通用型产物的另一个严重问题来自于使用的平安问题。

上述专家示意：通用型CAR-T疗法发生的移植物抗宿主病，会导致一定几率的致死情形。现在业内主要通过敲除T细胞的 TCR 来缓解这类情形的发生，理想情形是能到达百分之百。但现在纵然是最高效的手艺，也只能做到95%左右。

“肿瘤病人的身体原本就弱，这种情形一旦发生就很危险。以是经常有人来问我CAR-T这个器械怎么做怎么保险，我就讲你别问我：就算你治好了100个病人，但只要其中有两三个病人殒命你就完蛋。”专家继续说道。

曾经，FDA和NMPA对CGT产物的开放态度，是行业能够施展拳脚的一道珍爱层；但这一层护盾，在面临致死案例时也一定发生冷漠的态度转变。

在CGT领域一个极富戏剧性的事宜即是：2017年，诺华CAR-T产物 Kymriah获得FDA批准上市，成为领域内的里程碑事宜。然而，就在四天之后，另一家公司Cellectis在研的通用型CAR-T产物UCART123在治疗时泛起1例患者殒命的事宜，随即被FDA暂停临床试验——Cellectis公司的股价在几天内暴涨暴跌，在冰与火之间蓦地转换。

对于大部门盼望通过通用型蹊径实现产业的CGT企业来说，刀口舔血的日子正是火热远景背后的残酷现实。真正实现大规模商业化的那天，还远远排在日程之外。

03、CDMO尴尬大任？

据不完全统计，海内已经有19家公司入局CGT CDMO赛道，其中不乏药明康德、康龙化成、凯莱英这样的大厂，投资名单上也不乏高瓴这样的大资源。

这也给了业内和业外人士一些错觉：CGT的产业链上游都这么繁荣，是不是意味这个领域的中下游也一致吃香？

上述CDMO从业者注释，海内做CGT的CDMO企业多，并不是由于做CGT的企业更多或者更有钱，而是得益于领域的外包率高。同时，做CGT的CDMO也有隐形门槛，那就是公司体量和市场占比——前6名CGT CDMO市场份额靠近90%。

“大部门小企业跟风进了这个赛道，但厥后才发现自己基本接不了票据。由于客户知道这个器械难做，没有履历的新公司基本得不到认可。有些客户纵然是排队，也会选择交给龙头去做。“

然而，在一些CGT手艺的研发者看来，纵然是实力强劲的CDMO企业，在做CGT产物时也不能完全胜任。

“CDMO的职员流动对照大，流动对照大就泛起问题。我们相助CGT药物都市给CDMO员工举行很长时间的培训，这就涉及到手艺转移。但经常会泛起手艺转移好了，但卖力的人中途去职的情形，这就很难办了。“上述专家提到。

而对于日益加重的行业集中度，该名专家也以为变相抬高了CGT药物的生产价钱台阶。“现在的CDMO会一直在你提出的价钱上不停加码，比你自己生产的价钱还要贵。“

对于这种在相助历程中不甚愉快的裂隙，CDMO方也有自己的心事。

“GMP厂房建设成本很高，而且针对CGT的生产需要对工艺、装备举行频频严酷的测试，整个流程会拉得稀奇长。但在后续推进历程中，又存在来自药企的太多不确定因素，来自临床的数据、来自投资人的压力，可能会对手艺蹊径有频频调整，甚至推翻。

这样的拉扯造成了很大的时间成本。“上述CDMO从业者提到，他以为：药企不能只看生产历程中的耗材和人工成本，来自于条约、相同、风险上的难题，才是价钱递增的最主要缘故原由。

值得注重的是，在现在中国及全球CGT CDMO订单还没有延续放量的情形下，许多已经选择了造厂扩产。去年上市的和元生物：年度净利润同比下降了24.59%，但公司总资产却增进了95.83%，其中大部门用在了GMP车间的制作上。

“作为上市公司，和元有来自资源的扩张压力。但CGT订单和订单之间的差异稀奇大，未来公司要怎么权衡和兼顾，照样一个不小的治理挑战。“上述CDMO从业者表达了自己的隐忧。