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“耐久以来，药物研发周期长、成本高、乐成率低等问题困扰着整个行业。现在，通过数据、盘算与机械学习手艺的不停迭代，药物研发团队能够设计出选择性更高、活性更优的分子，从而削减筛选候选药物所需的时间和成本，并增添药物研发项目进入临床开发的乐成率。这一突破性希望不仅为药物研发带来了全新的思绪和方式，也为解决全球性的医药难题提供了坚实的支持。”克日，在启明创投团结投资企业、全球盘算药物研发领军公司薛定谔（Schrödinger，NASDAQ:SDGR）举行的连系物理建模与机械学习：加速结构化药物发现研发分享会上，启明创投主管合资人梁颕宇指出。 

当前，数据与盘算的连系已渗透于制药领域的全流程。启明创投合资人陈侃举例注释，高通量筛选等手艺能够发生大量高质量生物学和医学数据，行使人工智能和机械学习可以剖析这些数据，发现新的生物学机制和药物靶点；盘算机模拟和虚拟筛选能够更普遍地探索化学空间，找到*药物化合物；在临床试验方面，去中央化试验和数字孪生系统可以模拟并准确展望试验效果，加速并优化以患者为中央的临床试验设计；通过大数据辅助天生真实天下的临床数据研究。这些“干实验”手艺的希望，是对传统“湿实验”方式很好的弥补，而且已经越发普遍的获得制药行业从业者的认可。信托在不久的未来，能够将药物研发从高成本、低乐成率逐渐转变为更像科技行业的新研发范式。     

此次钻研会是薛定谔在中海内地举行的首次线下流动，旨在搭建小分子药物研发交流社区，助力企业深入领会若何运用*的盘算手艺来加速药物发现。薛定谔公司由Richard Friesner和Bill Goddard于1990年确立，至今已有30多年历史。薛定谔专注于开发和应用先进的盘算方式，旨在改变科学家设计治疗方式和质料的方式，其主要应用场景是化合物筛选。薛定谔的盘算药物研发平台能够准确展望分子的活性，并行使AI将筛选数十亿个分子的时间缩短至几天，大大提高了药物发现的速率和乐成率。2020年，薛定谔在纳斯达克乐成上市，成为行业内首家盘算药物研发上市公司。

盘算机驱动的药物研发

药物研发是一项周期长、投资高、风险大的系统工程。

作为本次流动的特邀嘉宾，硕迪生物（NASDAQ:GPCR）化学高级副总裁雷晖博士指出，小分子药物具有生长历史悠久、能够更好控制生产成本、分子相对较为稳固等特征。值得关注的是，同为启明创投的被投企业，硕迪生物的小分子药物管线主要专注于难成药的GPCR 靶点，其药物分子的设计大量行使了薛定谔的盘算平台的辅助，并已在临床试验中取得起劲效果。

现代小分子药物研发中最主要的基础手段是筛选（Screening）。要举行筛选，首先必须发现针对某种疾病指征药物的靶点（Target），如受体、酶、转运卵白或离子通道、信号卵白、结构卵白、微管卵白、肌动卵白等；其次，还需要一个小分子库（Library），提供足够数目的分子以举行筛选，从中找到一个或多个相符要求的苗头化合物（Hit），经由多次结构优化获得先导化合物（Lead）和候选化合物（Candidate），再通过系统的临床试验充实验证其平安性与有用性。

因此，药物研发是一个异常昂贵且冗长的历程。薛定谔资深首席化学家邹叶芬博士指出，通常小分子药物的研发周期为10到17年。初期阶段涉及设计和合成成千上万个分子，其中约莫10个分子可能会进入临床试验，最终只有一个或更少的分子能够通过临床试验，成为市场上的药物，供民众使用。

在传统的小分子药物研发历程中，面临着两大主要挑战。薛定谔应用科学首席科学家胡小虎博士示意，一方面，化学空间异常重大，若何在这个广漠的化学空间中举行快速搜索是一个问题。另一方面，纵然在早期发现了苗头化合物，若何将其优化成具有更佳性能的分子是另一个挑战，这是一个多参数优化的问题，即若何同时优化所有性能。

近年来，随着大数据和盘算机手艺的不停迭代，AI在药物发现领域取得了显著希望，为新药研发注入了新的活力和创新动力。通过数据挖掘、机械学习和深度学习等手艺，AI可以加速药物发现和设计历程，提高研发效率和乐成率。AI还可以在药物筛选历程中辅助识别具有潜在疗效的候选药物，从而降低研发成本和时间。

“现代科学的生长，让数字化学成为可能，使药物研发从盘算机辅助向盘算机驱动生长。”邹叶芬指出。

五道口咖啡馆见证的疯狂与落寞

邹叶芬进一步注释道，在传统制药行业中，科学家通过剖析实验数提出假设，设计分子来验证假设，并多次循环举行调整以到达理想的分子特征。然而，化学家通常齐集成较容易合成的分子，以最快速率验证假设，这导致设计的化学空间受到限制。同时，在多参数的复合优化中，由于无法同时准确展望多个参数，只能逐个参数举行优化，从而导致单独的DMTA（设计-合成-测试-剖析）循环增添。每找到一个新的SAR（结构-活性关系）都需要综合设计，这样就增添了循环次数、成本和时间。

通过在设计和合成之间引入建模步骤，可以在分子设计完成后行使盘算机综合展望种种参数，只选择综合参数*的分子举行合成和测试。这样不仅能够在盘算机上探索更大的化学空间，还能显著削减DMTA循环的次数和时长，同时提高乐成率。

以AI为代表的数字化手段促进了小分子药物研发的生长。一项揭晓在Nature上的研究指出，AI在药物研发中可以缔造多个价值。对24家以AI为发现战略焦点的公司的研究发现，其管线快速增进，年均增进率约为36%。凭证专利、出书物和公然声明的时间，多个AI支持的项目在不到四年的时间内完成了整个发现和临床前旅程。

得益于数字化手段在制药上的优越显示，当前医疗行业对AI应用的规模连续增进。华经产业研究院数据显示，2021年中国AI制药市场规模为1.6亿元，同比增进100%，预计2023年市场规模将到达4.14亿元，2019-2023年复合年增进率（CAGR）为57.41%，总体市场增速较快。

完善准确性验证

在市场高速生长的靠山下，不少药企纷纷结构包罗机械学习、深度学习、大数据在内的AI领域。毕马威数据指出，10大生物制药公司在2013-2023年AI相关生意中占比41.5%，最终推动了整个生物制药市场的AI投资增进。在此时代，辉瑞、罗氏和阿斯利康划分以28、27和25笔生意领跑。此外，从2013年至2022年，AI生意在并购和互助生意总额中的比例到达了24%的复合年均增进率。

薛定谔高级客户司理沈彦甫(Maurice)指出，制药公司与软件手艺平台的商业模式主要有三种。*种是授权模式，制药公司通过授权使用软件手艺平台的工具，直接行使这些手艺加速内部研发。第二种是互助模式，软件手艺平台与制药公司互助共享知识产权，手艺平台的科学家直接解决互助制药公司面临的设计挑战。对于同时兼顾软件与制药的公司来说，第三种方式是软件手艺平台会有完全自主的一些项目，自力开展研发。

虽然盘算机手艺为制药行业带来了广漠的远景，但当前的生长仍面临诸多挑战。一方面，软件自己另有优化的空间。

薛定谔对接手艺产物司理及资深首席科学家章宇奇指出，软件包罗的筛选数据库往往不够大。若是筛选的数据库量越小，找到有活性分子的概率就越低。若是将数据库规模从几百万扩大到几亿、几十亿、甚至几百亿，从概率学的角度来看，找到有活性分子的数目和性子会显著改善。另一个传统虚拟筛选的问题是常用的打分函数往往不够准确。在做基于结构的虚拟筛选时，通常使用一些分子对接软件。然而，大多数分子对接软件都是基于刚性卵白的假设，只评估牢靠结构下卵白与小分子的作用，忽视了卵白和小分子之间的统计热力学历程，无法准确模拟水分子或消融作用。因此，单纯依赖分子对接的打分函数往往不够准确。

另一方面，作为盘算模拟工具，软件展望效果纷歧定完全准确。因此，相关专业领域的专家必须在庞大的药物开发历程中对这类模子举行周全验证。

章宇奇进一步示意，可以通过盘算化学的方式展望效果并与实验室的数据举行对照，以评估模子的准确性。例如，在使用自由能扰动（FEP）方式时，先举行可行性展望。若是发现展望效果与实验数据正相关，他们就会有信心以为模子可以用来展望效能（potency）。

此外，章宇奇坦言，盘算化学的目的绝不是取代药物化学家，二者之间是互助关系。人工智能不应取代人类的事情，而是作为强有力的工具。盘算化学能够辅助筛选更多的创意，通过盘算方式，可以筛选出成千上万甚至上亿个分子，这些事情薛定谔都是由完善的事情流处置，科学家可以同时完成许多义务。这在很洪水平上削减了昂贵的人力成本。