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从一级市场到二级市场，精准袭击人们患癌焦虑的早筛市场已经周全升温，但要让魔幻成为现实，众企业玩家们另有不少路要走。

从去年到今年，在全球局限内，癌症早筛正迎来亘古未有的热度。

在海内，2020年，累计16家有明确早筛营业的企业完成了共63亿元融资；在外洋，巨额收购频现——Illumina 80亿美元收购旗下子公司Grail，Exact Science 21.5亿美元收购Thrive。

到诺辉康健上市，这种热度攀至巅峰。在春节后的第一个生意日，以高发癌症居家早期筛查和检测服务为主业的诺辉康健上岸港交所，开盘暴涨185%，市值突破300亿港元。

然而，在魔幻的资源热度背后，全球局限内真正获批上市的肿瘤早筛产物屈指可数，大多企业仍然处于底层手艺开发和前期研发阶段，投入和亏损是常态。

即便诺辉康健的结直肠癌产物常卫清已经拿到注册证，与“7年研发，跨越1亿美元”的高额成真相比，2020年常卫清的销售收入仅3757万元，不外是“杯水车薪”。

这样一热一冷的事态，不禁让人对当前的癌症早筛市场充满疑问。

接下来，在这篇文章中，我们试图说清晰这些问题：现阶段的癌症早筛事实因何而热？与传统早筛检查有哪些区别？早筛产物开发的壁垒在什么地方？哪些癌种的产物在研发上走得最快？从研发到产业化落地，通俗人距离用上这些早筛产物另有几道坎？

肿瘤早筛非新看法，手艺更迭带来新时机

去年9月，在南京举行的一场创新投资峰会上，世和基因高调宣布了进军肿瘤早筛市场的战略，并基于其自主研发的多组学肿瘤早筛模子MERCURY，启动了10万例肿瘤早筛检测的金陵行列研究专项。

在此之前，确立于2013年的世和基因专注于肿瘤精准治疗领域。“最最先我们主要是做晚期的用药，但也一直想把检测往前推，由于肿瘤早期患者治疗的获益要比晚期更大。”世和基因CMO张宪向亿欧EqualOcean谈及了那时的思量。

除了需求层面，手艺层面是世和基因思量的另一个维度。张宪指出，此前通过影像学方式、一些癌症标志物的检测可实现早筛的目的，“但从手艺自己来看的话，影像学检测可能存在放射性的问题，或者说诸如肠镜、胃镜之类的检测手段是侵入性的”。

在张宪看来，液体活检是更有远景的偏向。他以为，基于非侵入式血液检测的液体活检异常便捷，不外由于早中期肿瘤释放到血液里的信号异常微弱，对检测的迅速率、能否捕捉这样的信号有异常高的要求，倘若检测迅速率能够对照高、真正能够展望肿瘤的话，是存在对照大的远景的。

基于这样的判断，世和基因开发出MERCURY模子，该模子连系了液体活检、CNV剖析、甲基化剖析及世和自主NOAH算法。前期数据验证效果证实，在肝癌、肠癌和肺癌早筛应用中，MERCURY模子在特异性98%下，检测敏感性高达80%-95%。

“最终我们累计做了3000多例的前期研发，证实了我们的手艺对于区分早期肿瘤跟康健人群有优越的性能。”张宪详细说道。

不止是世和基因，被称为“基因检测第一股”的贝瑞基因也在更早的时刻，将其拥有的肿瘤营业相关资产以869.93万元对价转让给子公司福建和瑞基因科技有限公司，和瑞基因由此确立。其营业涵盖“一早一晚”，“早”即早期的筛查，“晚”则为中晚期的肿瘤用药基因检测。

和瑞基因CEO周珺在接受亿欧EqualOcean采访时谈及了他对现在整个肿瘤早筛市场的感知。在他看来，现在一二级市场对早筛的关注度确实已经提升到了一个很高的高度，整个产业落地的情形也在稳步推进。

不外他也指出，肿瘤早筛并非一个新看法，部门瘤种基于影像、卵白等手艺的传统筛查方式早已存在，如肺的低剂量螺旋CT、乳腺的钼靶、肝的甲胎卵白检测（AFP）和超声。“在追逐热门的同时要理清这个看法，我们现在所说的肿瘤早筛的大时机到底在哪？”

在周珺看来，这个时机在于以NGS（高通量测序）手艺为代表的分子检测手艺运用之后，可以在更大局限内观察更庞大的维度，把各种数据和早期信号都获取下来，做一个更系统和周全的剖析，且可以随着检测数目的增进，不停升级与提升性能。

他以为，这次肿瘤早筛手艺新浪潮的产物焦点形态有三个特征：以算法为焦点、以数据驱动、可自我迭代。

产物注册必经之路，前瞻性研究拉开差距

在开发新一代肿瘤早筛产物的历程中，已有的传统检测手段是始终无法回避开的一座“大山”。

“比现有检测手段更早观察到这件事情不能自说自话，我们必须在一个真实的天下里去看、运用前瞻的方式，能不能证实我们的产物和推广服务比现有的筛查路径或者‘金尺度’有更优异的显示，而回首性研究无法得出这样的结论。”周珺详细说道。

他将癌症早筛的产业化路径归纳综合为四个阶段：底层手艺开发-回首性研究-前瞻性研究-产业化落地。其中，回首性研究是指在已知患病的样本某人群中举行手艺验证，而前瞻性研究则是在真实天下中对不确定患病人群举行筛查诊断。

周珺向亿欧EqualOcean指出，只通过一些回首性的研究无法观察到真实天下的情形，同时回首性研究会带来一些误差，因此前瞻性研究成了不能替换的部门。“往三四年前，对此认同的还不多，但现在可以看到，基本头部的团队都认同了这说法。”

不外，由于需要观察到足够多数目的阳性效果样本，前瞻性研究往往需要保证足够大的入组人数，而随着试验人群的增添，多中央的试验成为必须，研究的组织难度随之提升。加上至少需要3年的随访，上亿元的资金投入，是否有能力开展前瞻性研究是结构肿瘤早筛领域企业间竞争最主要的差异化因素。

更主要的是，前瞻性、大规模临床研究照样癌症早筛产物获得注册证的必经之路。

此前在“常卫清”的上市宣布会上，诺辉康健CEO朱叶青回忆产物研发历程时说道，在临床试验之初，他们曾频频问药监局一个问题——中国到底能不能审批一张癌症早筛的注册证。药监局的回复是：“我们从来没说不能有这张证，但问题是你是否愿意做大规模前瞻性的多中央临床试验。”

为此，诺辉康健历经7年研发，投入跨越1亿美元，临床试验前瞻性入组 4245 例受试者，完成了中国首个前瞻性、大规模、多中央癌症早筛注册临床试验“Clear-C”， 最终拿下了海内首个具有癌症早筛产物意义的注册证。

和瑞基因也早在2018年就启动了PreCar肝癌早筛项目，该项目是海内首次、且唯逐一个基于NGS手艺开展的超大规模肝癌早筛前瞻性行列研究项目，也是现在全球最大、希望最快的肝癌前瞻性行列研究。和瑞基因对此的总投资已跨越亿元。

也正是基于这项研究，去年8月，和瑞基因宣布了肝癌早筛产物“莱思宁”。该产物不仅可以较传统金尺度提前6-12个月区分肝硬化和肝癌人群微弱的分子生物学差异，还可监控肝癌复发，为患者提供精准的术后动态监测，有用延永生计期。

除了诺辉康健与和瑞基因，去年11月，康立明生物也宣布启动“中国体检人群结直肠癌早期筛查项目——SDC2基因甲基化手艺筛查结直肠癌应用多中央研究”。

几天前，泛生子则更新了肝癌早筛前瞻性行列研究的最新数据，基于对1615名乙肝外面抗原阳性患者的随访，其产物HCCscreen（TM）实现了88%的迅速率和93%的特异性。泛生子称，将在第二季度启动肝癌早筛产物的注册临床试验。

研发效果相符预期，肠癌和肝癌产物引领市场

从现在开展的前瞻性研究来看，多数研究集中在肠癌和肝癌两大癌种上，有明确产物宣布的也多是这两大癌种。

周珺向亿欧EqualOcean指出，瘤种的选取跟瘤种自己的心理特征、生物学基础，以及企业选择的手艺蹊径是相关的，现在能看到的结直肠癌和肝癌的希望，他们所用的手艺蹊径，以及瘤种的心理特点均存在较大的区别。

对于结直肠癌，现在对其生物学原理、发病机制的明白和研究较为透彻。同时由于其病程异常长，从早期的息肉到腺瘤进而生长至恶性肿瘤需要十年以上时间，只要在历程中对发现的一些迹象做干预，后期预后效果就对照好。

现在在临床上，结直肠癌筛查主要依赖大便隐血检测（FIT）和结直肠镜检查两种手段，但各有缺陷。

普及度高的大便隐血检测虽然操作利便，无创、非侵入且价钱廉价，但迅速率有限，只有60%左右；而结直肠镜检查虽是诊断的“金尺度”，准确率高，但由于其具有侵入性创伤，且需要庞大严酷的“清肠”准备，患者依从性相对较低，不少人听到“肠镜”就望而却步。

因此，在结直肠镜检查和大便隐血检测之外，迫切需要一项兼具非侵入性、迅速率高的检测手段来作为支持和弥补。

早在2014年8月，FDA就批准了美国早筛企业Exact Sciences推出的非侵入型、大便DNA结直肠癌筛查试剂盒Cologuard，该试剂盒通过剖析粪便DNA和血液生物标志物来筛查结直肠癌，被证实能够在平均风险群体中发现92%的癌症和69%的晚期癌前息肉。

在海内，基于结直肠癌血液样本的博尔诚“思博定”早已于2015年获批上市，基于粪便样本的康立明“长放心”和晋百慧“睿肠太”于2018年获批上市，同样基于粪便DNA检测的诺辉康健“常卫清”则在去年11月拿下了注册证。

对于肝癌，周珺先容，在中国肝癌的疾病临床转化路径异常清晰，80%以上都是从病毒熏染到肝硬化最终生长至肝癌，且针对肝癌的药物治疗多年未有稀奇大的突破，早期手术一直是最有用的治疗方案。因此，临床对于肝癌的早期筛查和干预存在迫切的需求。

现在，AFP团结B超检测是肝癌临床筛查的推荐方案，但这种筛查方式对早期肝癌的诊断迅速率不足，且病人的依从性也较差。凭证国家癌症中央披露的数据，现在海内的肝癌早诊率仅23%，近80%的患者就医确诊时已是中晚期。

临床上也迫切需要开发一种针对肝癌的，适用于普遍人群的无创、有用、经济、 适用的筛查手段。

“结直肠癌选取检测的样本多为粪便，是由于肿瘤生长偏向和肿瘤DNA释放的偏向，通常是脱落到肠道里头；而肝脏血液供应对照厚实，和人体的血液循环系统有亲热的关系，适合接纳外周血检测的方式，去捕捉肝癌早期在外周血里释放的细小肿瘤信号。”周珺指出。

因此，差异于基于PCR检测手艺的粪便肠癌早筛产物，肝癌早筛产物以浓度较低的循环肿瘤DNA（ctDNA ）为检测工具，多接纳NGS 手艺。现在全球尚无肝癌早筛产物获批，和瑞基因和泛生子均在开展前瞻性研究，作为申报体外检测产物（IVD）产物的数据支持。

周珺强调：“倒推到三四年之前来看，中国癌症早筛领域研究更多照样基于一些外洋团队的研究情形，做开端借鉴并试探自己的偏向。肝癌和结直肠癌经由这几年的研究，在临床上交出了最相符预期的数据，因此未来一段时间还会连续受到市场的关注。”

从LDT到IVD，从院内到院外

由于没有正式拿到产物注册证，和瑞基因去年宣布的产物莱思宁主要通过LDT模式，也就是实验室检测服务（Laboratory Developed Test）销售，首批落地局限涵盖海内数十家三甲医院及临床机构。

LDT这一模式多应用于基因检测企业开展肿瘤随同诊断及早筛，通过院内取样、院外检测，企业实现收费和盈利。该模式此前在合规性上曾颇受质疑，不外近期宣布的《医疗器械监视治理条例》被以为羁系已对LDT逐步铺开。

LDT模式最大的问题可能还在于，单家医院的笼罩局限极其有限——这也注定了其服务模式没有规模效应，要想做大规模，只有笼罩更多的医院。

相比LDT，持证销售是更兼具合规和规模效应的销售模式。一旦产物获得药监局批准，就可以从第三方外检模式走向IVD模式，获批试剂盒可进入医院采购名单，成为医院通例检测项目。

周珺指出，就IVD检测试剂盒的申报，羁系部门与和瑞基因保持连续的相同。和瑞基因会同时推进这两个产业落地的路径，一方面基于LDT的模式扩大笼罩与推广，一方面通过重大专项加速IVD申报历程。

诺辉康健的常卫清也是云云。直到2020年11月尾，常卫清才获得NMPA创新三类医疗器械批准。在此之前，常卫清主要是作为LTD服务面向体检中央举行推广；获批后，常卫清才作为IVD产物在医院和医疗机构举行销售。

除了上述的产业化路径，对于详细的销售和推广渠道，周珺将其总结为CBG，即Clinic、Business、Government，划分对应跟临床、商业机构、政府部门的对接。

在他看来，就这三大渠道偏向而言，临床的价值是最高的。

“这跟中国整个临床环境相关。肿瘤的早期筛查诊断问题是最严肃的临床问题之一，根据中国现有的临床生态，患者或者高危人群最终需要找三甲医院医生追求临床的干预，这也就决议了我们的产物必须先获得临床的认可与背书，才气在更大局限内加速举行推广”。

诺辉康健从一最先瞄准的就是C端市场，希望能够实现任何“居家筛查”。在他们的构想中，其产物未来在任何渠道都能买到，而且所有设计都是围绕居家取样睁开的，通过物流把样本送到中央实验室检测。

这就犹如现在的一些基因检测消费，通俗人线上下单，收到试剂盒后自行采样唾液，再邮寄回特定实验室，便能坐在家中查收效果了。

朱叶青的谈话也证实了这一点。他曾在多个公然场所强调，早筛产物的应用场景一定是在医院外，但诺辉康健要找到一个临床路径，使产物具备加倍明确的临床意义，才气让更多专业医生为产物背书，这也是诺辉康健从医院端转向通俗消费者的要害。

对于院内照样院外这个问题，某一线投资机构的合资人廖钰（假名）指出，两大渠道铺设的最大区别就在于院内的时间成本更高。“在院内卖，首先要让它形成收费项目，而这在医院的门诊就对照难，顶多可能只是进入三甲医院的体检中央，但鉴于医院体检中央客户多为企业的员工体检，几百的客单价注定了癌症筛查很难被列为通例选项。”

“而走商业体检机构，相对来说会更容易进入一点，然则对于企业来说，这种销售渠道用度会更高。”她详细剖析了两种渠蹊径径的优劣。

眼下，另一个更有意思的销售方式是，嫁接大药企的营销网络。例如，泛生子携手正大天晴开拓肝癌早筛市场，诺辉康健与阿斯利康在中国大陆区域公立医院及药店和互联网医院推广常卫清。

在廖钰看来，在这中央若是没有一个付费方做衔接，这类互助很可能只是沦为挂在纸面上的所谓战略互助。“药企主要为了卖药，他们愿不愿意做早期筛查？除非中央有个保险公司作为支付方衔接来做控费，在早期筛查和一样平常干预都已介入的情形下，最终用户照样得了这个病，这个时刻保险去做赔付、药企针对性用药。”

价钱也是敏感因素，降得下来吗？

现实上，不管通过哪种途径举行推广，价钱都是不能能绕开的因素。

现在，由于早筛产物单次检测价钱较高，加上需要消费者频频购置，一定水平上压制了癌症早筛的需求。

以结直肠癌早筛产物为例，和美国相比我国相关产物用度仍然较高，约为1000-2000 元，长放心、常卫清划分订价1288元、1996元。相比之下，我国通俗肠镜价钱为600元左右，无痛肠镜为1000元左右。

而基于NGS手艺开发的肝癌早筛产物，由于检测成本更高，市场订价也普遍更高。现在市面上主流的肝癌早筛产物终端订价约在3500元左右，远高于传统检测手段的用度。

“在海内，价钱敏感性实在照样挺显著的，国家医保暂时还没笼罩到肿瘤早筛这一领域，现在的价钱收费照样一个乱象。”廖钰指出。

试想这样一个场景，面临一个快要2000元的肠癌筛查产物，和600-1000元的“金尺度”肠镜，通俗消费者会若何选择？也许率是后者。最后医院的选择，则一定会取决于前期消费者的选择。

廖钰以为，一些中高端人群以及高端体检中央、诊疗门诊，可能能够接受前者的价钱，但对于下层医院甚至三甲医院而言，市场化路径还对照艰难。

现实上，不少癌症早筛企业已经意识到这个问题。

鹍远基因同样聚焦结直肠癌早筛产物的开发，其CEO张江立此前在接受亿欧EqualOcean采访时，谈及早筛产物开发的挑战之一是成本的控制。他以为：“只有物美价廉的早筛检测，才气真正普及到下层、惠及每个群众，这个问题在中国尤其突出。”

他还在公然采访中强调，鹍远基因所选择的研发和市场蹊径，是希望开发出性价比最高的癌症早筛产物。“我们既不盲目追求高成本下的性能最优，又不为了控制成本而盲目牺牲性能，希望能够同时开发顶尖的多癌筛查产物，和百元级的单癌筛查产物。这样通俗老国民也肩负得起，从卫生经济学角度看国家医保也有可能买单。”

在廖钰看来，诸如康立明、诺辉康健等企业敢于在早期订价，主要是由于他们的产物卖得早。这就犹如创新药一样平常，第一批出来的产物订价定得很高，后面的产物价钱都逐渐往下滑。

也就是说，当针对统一癌种的产物越来越多，甚至于征象级低价产物的泛起，肿瘤早筛的价钱也势必随之降低，同样的情形在创新药和消费级基因检测产物上已经轮流上演。

到了这个时刻，企业在商业竞争的差异点又在什么地方呢？“这个时刻，就该看企业的销售用度和渠道铺设用度，以及产物的研发成本和生产成本控制了。”廖钰说。